Nowy lek epigenetyczny pomoże w walce z niedrobnokomórkowym rakiem płuca?

Na Uniwersytecie w Hongkongu powstał pierwszy w swojej klasie lek epigenetyczny, który może być olbrzymią pomocą w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. Nowotwór ten stanowi około 85% wszystkich przypadków raka płuca. Nowy lek to inhibitor, który precyzyjnie i selektywnie bierze na cel kompleks ATAC (Ada Two A containing), jeden z kompleksów acetylotransferaz histonowych (HAT).

Wewnątrz ludzkich komórek DNA jest owinięte wokół histonów, tworząc wraz z nimi chromatynę. Chemiczne modyfikacje histonów decydują o tym, czy geny są aktywne, czy wyciszone. Jedną z najważniejszych metod aktywacji ekspresji genów jest acetylacja histonów. A katalizatorem tego procesu są właśnie acetylotransferazy histonowe, w tym ATAC. Kompleks ten odgrywa ważną rolę w aktywowaniu genów odpowiedzialnych za wzrost komórek i replikację DNA. W niektórych nowotworach, jak w niedrobnokomórkowym raku płuc, kompleks ATAC jest nadaktywny, włączając wiele genów napędzających nowotwór. Dotychczas jednak naukowcy mieli problem z selektywnym wyłączaniem ATAC bez upośledzania funkcji innych ważnych procesów komórkowych.

Prace nad kompleksem ATAC skupiały się podjednostce GCN5. Jest ona jednak obecna w wielu kompleksach HAT, więc jej wyłączenie prowadziło do zaburzenia pracy innych funkcji komórkowych i poważnych skutków ubocznych.

Zespół profesora Xianga Davida Li z Wydziału Chemii Uniwersytetu w Hongkongu, we współpracy z naukowcami z Uniwersytetu Tsinghua i Shenzen Bay Laboratory, zastosował inne podejście. Naukowcy wzięli na cel specyficzną dla ATAC podjednostkę YEATS2. Udało im się opracować jej inhibitor nazwany LS-170. Wiąże się on selektywnie z domeną, która w YEATS2 odpowiada za rozpoznanie acetylowanej lizyny. Przez to ATAC nie może zakotwiczyć się w chromatynie. Zostaje więc usunięty, dzięki czemu dochodzi do spadku acetylacji histonów i wyłączenia genów odpowiadających za rozwój niedrobnokomórkowego raka płuca.

Podczas badań laboratoryjnych na liniach komórek raka płuc oraz testów na zwierzętach LS-170 wykazywał się wysoką skutecznością w ograniczaniu wzrostu guzów nowotworowych i przerzutowania. Co więcej, YEATS2 jest często amplifikowany w różnych rodzajów guzów litych – na przykład w nowotworach jajnika czy trzustki – co sugeruje, że nowe podejście terapeutyczne może mieć szerszy potencjał niż tylko leczenie raka płuca.

Praca naukowców z Hongkongu to pierwszy przypadek precyzyjnej kontroli kompleksu HAT. W tej pracy nie tylko stworzyliśmy silny i wysoce specyficzny inhibitor, który może hamować guzy, ale także odkryliśmy nową strategię ukierunkowania na jeden epigenetyczny kompleks spośród kilku, które dzielą ten sam rdzeń enzymatyczny. To podejście otwiera ekscytujące możliwości w opracowywaniu wysoko selektywnych leków specyficznych dla kompleksów, które potencjalnie mogą zrewolucjonizować leczenie chorób ludzkich, stwierdził profesor Xiang Li.

Pełny opis badań znajdziemy w Nature Chemical Biology.

niedrobnokomórkowy rak płuca ATAC acetylotransferaza histonowa